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丙肝疫苗研发难在哪儿
来源: 《中国科学报》 编辑:王旌亚 2020年10月10日 10:30

原标题:丙肝疫苗研发难在哪儿

2020年诺贝尔生理学或医学奖颁发给3位“发现丙型肝炎病毒”的科学家,让长期“低调”的丙肝病毒狠狠刷了一次屏。

很多人这才意识到,已被发现30多年的丙型肝炎,至今竟然没有疫苗上市。

“事实上,3位诺奖得主之一的迈克尔·霍顿多年来一直在为研发丙肝疫苗而奋斗,但革命尚未成功。”中国科学院上海巴斯德研究所研究员钟劲在接受《中国科学报》专访时表示,丙肝病毒的四大特征导致疫苗难以问世。

病毒四大特征

导致疫苗难问世

《中国科学报》:在肝炎病毒的“大家庭”里,甲肝、乙肝和戊肝都早有疫苗,为何丙肝疫苗迟迟不能问世?

钟劲:一个重要原因在于丙肝病毒基因组的多变性。丙肝病毒存在7种不同的基因型和多达67种亚型, 基因型之间的核苷酸差异度高达30%~35%。相比之下,乙肝病毒不同基因型之间的差异仅有8%左右。而且,作为一种RNA病毒,丙肝病毒编码的RNA聚合酶缺乏校正功能、错配率高。与此同时,这种病毒对突变的容忍率还很高,同样程度的基因变异可能会让其他病毒无法存活、复制,但对丙肝病毒却没有影响。这些因素都导致丙肝病毒成为一个“变化多端”的病毒。

当前已上市的甲肝、乙肝、戊肝预防性疫苗都是单价疫苗, 能有效预防病毒所有基因型的感染,但一种疫苗恐怕很难覆盖所有基因型的丙肝病毒。因此,要么找到保守的病毒表位作为疫苗靶点,要么就像宫颈癌(HPV)疫苗那样,发展多价疫苗。

《中国科学报》:开发疫苗时,人们最容易想到的是灭活疫苗和减毒疫苗。针对丙肝的灭活或减毒疫苗开发为什么没能成功?

钟劲:这就要说到丙肝病毒一种很神秘也很特别的特点了。丙肝病毒的体外细胞培养非常困难。因为这个特性,在上世纪70年代哈维·奥尔特发现“非甲非乙肝炎”后,十几年间都没能成功分离出丙肝病毒。最后,霍顿开创性地运用分子生物学的方法,克隆出了这种新型病毒。也正是因为这个特点,人们难以依靠细胞培养的方法获取大量病毒颗粒,从而制造出符合需求的灭活或减毒疫苗,更难扩大到商业生产的规模。

《中国科学报》:从病毒感染特性来看,丙肝疫苗有可能研发成功吗?

钟劲:疫苗其实是模拟自然感染的过程,激活人体的免疫系统。一种病毒的疫苗研发难度和这种病毒的自然清除率息息相关。

在肝炎里,甲肝和戊肝都不能造成慢性感染,患者经过急性感染期后,自身就能将病毒消除掉。成年乙肝患者中,只有5%~10%会转化为慢性感染者。但丙肝病毒感染者中,只有20%~40%能自然清除病毒,其余人则会遭受持续终身的慢性化感染。这就决定了丙肝的疫苗研发比较困难。

丙肝疫苗的研发虽然比其他几种肝炎疫苗困难,但远远达不到艾滋病疫苗那样的“地狱级”难度。只要有一部分患者能自然清除病毒,就意味着我们仍有希望激活人体的免疫潜能,对抗这种病毒。

《中国科学报》:除了变化多端、不好培养、难以清除外,丙肝病毒还有其他特征导致疫苗如此“难产”吗?

钟劲:真的有,即动物感染模型难以建立。动物感染模型是丙肝疫苗研发非常重要的工具,但是丙肝病毒的自然宿主很单一,只有人类和黑猩猩能感染。

由于动物伦理的争议,2013年美国国立卫生研究院宣布停止使用黑猩猩作为实验动物,让相关动物实验很难开展。目前人们只能用基因编辑小鼠模型等开展研究工作,但是这些动物模型普遍不够理想。

相比之下,戊肝等病毒因为能感染多种不同动物,实验动物模型比较容易建立。虽然乙肝病毒也只能感染人和黑猩猩,但乙肝疫苗研发较早,在黑猩猩身上做过一些动物实验。此外,鸭子等动物也能感染与人乙肝病毒相似的病毒,也可以用来做动物实验。

新发病例增速依然很快

《中国科学报》:在丙肝疫苗研发举步维艰的同时,丙肝药物已经取得了巨大成功。随着特效抗丙肝病毒药物索磷布韦的上市,慢性丙肝已经是一种治愈率很高的疾病。那我们还有必要研发丙肝疫苗吗?

钟劲:我相信是有必要的。丙肝的药物治疗成本较高。在美国,12周的标准疗程需要花费7万~15万美元,即使在中国也需要数万元人民币。而丙肝流行高发区域恰恰在低收入国家和地区。

此外,尽管阻断丙肝传播的预防措施正在逐渐完善,但近年来丙肝新发病例的增加速度依然很快。在中国,有48%~95%的注射吸毒者被查出感染丙肝病毒。这些人群存在极高的反复感染风险,可能增加病毒产生抗药突变的概率,甚至促成耐药株的出现。

值得期待的保护神

《中国科学报》:近期丙肝疫苗研发是否取得了值得关注的突破?未来我们有希望做出理想的丙肝疫苗吗?

钟劲:2019年,世界上第一个验证保护性和有效性的丙肝疫苗临床试验开展了,这是一种重组黑猩猩腺病毒载体疫苗。结果显示,这支疫苗并不能保护接种者免于感染,但降低了接种者感染后的丙肝病毒峰值水平,也能诱发一定的免疫应答。这是丙肝疫苗研发史上很有价值的一步。

我们实验室也在做一些工作。我们基于昆虫表达系统,得到了一种三价疫苗,能涵盖世界上近70%的主要丙肝病毒流行株型。目前看来,这种疫苗的免疫原性比较好,产量和成本问题也得到了解决。

其实丙肝疫苗研发还面临着一些现实问题。因为目前国内的丙肝新发感染率不算很高,药物又很成功,工业界对丙肝疫苗的兴趣并不大。

我的观点是,丙肝疫苗还是要有的。它不像新冠疫苗这样,全球大量人群都需要接种。但对那些高危人群来说,一支安全、有效的丙肝疫苗仍然是值得期待的保护神。(李晨阳)

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